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IVIS 视角——[Nature] 亚克隆合作通过修饰局部和全身的免疫微观环境驱动肿瘤转移
发布时间：2019-10-11 10:02 | 点击次数：497
肿瘤异质性及转移性
人类大多数肿瘤是异质性的，由具有不同性质的细胞克隆组成，呈现出不同的特点。高度异质性肿瘤具有较差的临床疗效，但其潜在机制仍不清楚。肿瘤的转移性是大多数癌症患者死亡的原因。因此，了解转移进程的驱动因子是改善临床结果的关键。
癌症基因组测序研究已经确定了原发性和转移性肿瘤之间具有极小的遗传差异，并显示原位肿瘤和远处转移病灶具有显著的亚克隆异质性。最近的一些研究表明：微观环境变化是肿瘤转移传播和生长的主要媒介，从而突出了在肿瘤进展中的非细胞自发因子的作用。
本期 IVIS 视角小编带您探究一下 Nature 最近发表的论文：《亚克隆合作通过修饰局部和全身的免疫微观环境驱动肿瘤转移》
本文揭示了表达 IL11 和 FIGF (VEGFD) 的乳腺癌细胞的小亚克隆协同作用促进转移进展并产生了驱动性和中性亚克隆组成的多克隆转移。单克隆、多克隆原发灶和转移灶的上皮细胞及基质细胞表达谱分析显示了这种协同作用是间接的，是通过局部和系统微环境介导的。作者确定中性粒细胞为主的白细胞群受表达 IL11 小亚克隆的调节，敲除中性粒细胞的表达，可以阻止肿瘤转移的生长。来自原发性肿瘤、血液和肺的 CD45 阳性细胞群的单细胞 RNA-seq 显示 IL11 作用于骨髓间充质基质细胞，可诱导产生致瘤性和转移性中性粒细胞前体。本文结合 IVIS 活体成像系统研究发现了非细胞自发因子和小亚克隆在肿瘤转移中起着关键作用。
探究驱动转移的亚克隆协同作用分子机制
本文用人类乳腺癌细胞系 (MDAMB-468) 的肿瘤（来源于异质性肿瘤异种移植模型），研究亚克隆在肿瘤表型之间的相互作用。作者之前已经证实一个小的亚克隆通过非细胞自主的相互作用可以驱动肿瘤生长。本文测试了 18 个亚克隆，每一种表达一种与转移和血管再生有关的分泌蛋白。并发现具有全部 18 个亚克隆的多克隆肿瘤生长最快（上图 a）。相反只有白细胞介素 11 (IL11) 和趋化因子 (C-C motif) 配体 5 在单克隆肿瘤能够促进肿瘤生长。我们还确定了表达 IL11 和低聚果糖诱导生长因子（FIGF 也被称为 VEGFD）的亚克隆两者的混合物在很大程度上能够复制肿瘤这种生长特点。
克隆之间合作导致多克隆转移
Nature Cell Biology :Published: 01 July 2019
https://www.nature.com/articles/s41556-019-0346-x
IL11 缺失的多克隆肿瘤阻止了肿瘤的生长，揭示了 IL11 和 FIGF 因子在肿瘤生长中的协同作用。此外，多克隆肿瘤和仅包括 IL11 和 FIGF 亚克隆的肿瘤具有高度的转移性（上图 b）。
本文首先验证含有 IL11+和 FIGF+驱动因子的原发性转移瘤 MDA-MB-468 的克隆能力，像中性子亚克隆。单克隆或绿色荧光蛋白 (GFP) 的多克隆混合物荧光素酶表达亲本细胞，红色荧光蛋白 (RFP) 植入 v5 标记的 IL11+细胞、RFP+FIGF+细胞植入到免疫缺陷 NOG 小鼠的乳腺脂肪垫。我们每周用卡尺测量原发肿瘤的生长情况并通过每周生物发光观察转移病灶成像。多克隆肿瘤（含 5% IL11+、5% 的 FIGF+RFP+细胞和 90% 的 GFP+亲本细胞）生长较快，转移性更强与单克隆和亲本肿瘤相比（如下图 a）。
中性粒细胞的系统性表达降低抑制了由 IL11+和 FIGF+亚克隆驱动的多克隆肿瘤的转移扩散 (或生长)，因此，中性粒细胞的表型和功能特点取决于宿主环境。
CD45+细胞群的单细胞分析
鉴于作者之前的结果表明，中性粒细胞促进肿瘤转移。作者比较了 DOX+或 DOX-诱导小鼠血液和肺中性粒细胞单细胞转录组特点。IL11 和 FIGF 诱导上调了几个信号通路如：TGFβ和 JAK-STAT 信号通路，它们与中性粒细胞的免疫系统中肿瘤预生成和预转移有关，这些特征来自肺部，而不是来自血液。尽管中性粒细胞在肺部有变化，作者通过 single-cell RNA-seq 没有检测到 IL11 或 GIGF 受体的表达。然而，IL11RA 的细胞转录本在单独的细胞组中明显存在，这些细胞不能归为中性粒细胞或其他白细胞亚群。
这些 IL11RA 阳性细胞表达编码 GP130 和 SATA3 的 IL6ST 基因，GP130 是 IL11 信号通路中所必需的共同受体。STAT3 是 LI11 下游的作用因子。基于细胞群中基因表达情况，其中还包括细胞外基质和发育相关蛋白，作者将该群体标记为和 IL11 反应的间充质基质细胞 (MStrCs)。虽然这个群体没有表达典型的间充质干细胞 (MSC) 标记物，但其表现了普遍存在于干细胞相关基因的显著特征，这表明它可能是一种未特征化的间充质干细胞前体。之前的研究已经描述过间充质干细胞与白细胞之间的相互作用由多种细胞因子和趋化因子调节的。
在本文的研究中，作者着重于研究两个分泌因子，选择的基础是基于作者之前的数据，它是由较小的亚克隆表达的且协同作用促进转移。IL11 属于 IL6 家族的细胞因子，并在多种癌症的耐药性进展中起着重要的作用，包括前列腺癌和结肠癌。在乳腺癌中，IL11 被认为和治疗的耐药性和骨转移相关，以及作为不良预后的标志物。FIGF 是 VEGFR2 和 VEGFR3 的配体，可以刺激血管生成和淋巴管生成。
本文发现白细胞可能不是 IL11 直接作用的细胞靶点，但可通过间充质基质细胞分泌因子（MStrCs）间接影响 IL11。有趣的是，这些基质细胞也表达 PLXDC2 和 ANTXR1，这在肿瘤相关的内皮细胞中是高表达的。因此，这些 IL11RA 阳性的间充质基质细胞可能是产生多种细胞类型的祖细胞。对中性粒细胞亚型的进一步认识和开发导致肿瘤转移的中性粒细胞靶向工具结合抗肿瘤细胞靶点的药物，有可能被用于预防乳腺癌转移研究。
PerkinElmer IVIS 小动物活体成像系统在该研究中提供了支持，如需了解详情欢迎与我们的工程师取得联系。
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关于珀金埃尔默：
珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有 12500 名专业技术人员，服务于 150 多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018 年，珀金埃尔默年营收达到约 28 亿美元，为标准普尔 500 指数中的一员，纽交所上市代号 1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问 www.perkinelmer.com.cn。
人类大多数肿瘤是异质性的，由具有不同性质的细胞克隆组成，呈现出不同的特点。高度异质性肿瘤具有较差的临床疗效，但其潜在机制仍不清楚。肿瘤的转移性是大多数癌症患者死亡的原因。因此，了解转移进程的驱动因子是改善临床结果的关键。
癌症基因组测序研究已经确定了原发性和转移性肿瘤之间具有极小的遗传差异，并显示原位肿瘤和远处转移病灶具有显著的亚克隆异质性。最近的一些研究表明：微观环境变化是肿瘤转移传播和生长的主要媒介，从而突出了在肿瘤进展中的非细胞自发因子的作用。
本期 IVIS 视角小编带您探究一下 Nature 最近发表的论文：《亚克隆合作通过修饰局部和全身的免疫微观环境驱动肿瘤转移》
本文揭示了表达 IL11 和 FIGF (VEGFD) 的乳腺癌细胞的小亚克隆协同作用促进转移进展并产生了驱动性和中性亚克隆组成的多克隆转移。单克隆、多克隆原发灶和转移灶的上皮细胞及基质细胞表达谱分析显示了这种协同作用是间接的，是通过局部和系统微环境介导的。作者确定中性粒细胞为主的白细胞群受表达 IL11 小亚克隆的调节，敲除中性粒细胞的表达，可以阻止肿瘤转移的生长。来自原发性肿瘤、血液和肺的 CD45 阳性细胞群的单细胞 RNA-seq 显示 IL11 作用于骨髓间充质基质细胞，可诱导产生致瘤性和转移性中性粒细胞前体。本文结合 IVIS 活体成像系统研究发现了非细胞自发因子和小亚克隆在肿瘤转移中起着关键作用。
探究驱动转移的亚克隆协同作用分子机制
本文用人类乳腺癌细胞系 (MDAMB-468) 的肿瘤（来源于异质性肿瘤异种移植模型），研究亚克隆在肿瘤表型之间的相互作用。作者之前已经证实一个小的亚克隆通过非细胞自主的相互作用可以驱动肿瘤生长。本文测试了 18 个亚克隆，每一种表达一种与转移和血管再生有关的分泌蛋白。并发现具有全部 18 个亚克隆的多克隆肿瘤生长最快（上图 a）。相反只有白细胞介素 11 (IL11) 和趋化因子 (C-C motif) 配体 5 在单克隆肿瘤能够促进肿瘤生长。我们还确定了表达 IL11 和低聚果糖诱导生长因子（FIGF 也被称为 VEGFD）的亚克隆两者的混合物在很大程度上能够复制肿瘤这种生长特点。
克隆之间合作导致多克隆转移
Nature Cell Biology :Published: 01 July 2019
https://www.nature.com/articles/s41556-019-0346-x
IL11 缺失的多克隆肿瘤阻止了肿瘤的生长，揭示了 IL11 和 FIGF 因子在肿瘤生长中的协同作用。此外，多克隆肿瘤和仅包括 IL11 和 FIGF 亚克隆的肿瘤具有高度的转移性（上图 b）。
本文首先验证含有 IL11+和 FIGF+驱动因子的原发性转移瘤 MDA-MB-468 的克隆能力，像中性子亚克隆。单克隆或绿色荧光蛋白 (GFP) 的多克隆混合物荧光素酶表达亲本细胞，红色荧光蛋白 (RFP) 植入 v5 标记的 IL11+细胞、RFP+FIGF+细胞植入到免疫缺陷 NOG 小鼠的乳腺脂肪垫。我们每周用卡尺测量原发肿瘤的生长情况并通过每周生物发光观察转移病灶成像。多克隆肿瘤（含 5% IL11+、5% 的 FIGF+RFP+细胞和 90% 的 GFP+亲本细胞）生长较快，转移性更强与单克隆和亲本肿瘤相比（如下图 a）。
中性粒细胞的系统性表达降低抑制了由 IL11+和 FIGF+亚克隆驱动的多克隆肿瘤的转移扩散 (或生长)，因此，中性粒细胞的表型和功能特点取决于宿主环境。
CD45+细胞群的单细胞分析
鉴于作者之前的结果表明，中性粒细胞促进肿瘤转移。作者比较了 DOX+或 DOX-诱导小鼠血液和肺中性粒细胞单细胞转录组特点。IL11 和 FIGF 诱导上调了几个信号通路如：TGFβ和 JAK-STAT 信号通路，它们与中性粒细胞的免疫系统中肿瘤预生成和预转移有关，这些特征来自肺部，而不是来自血液。尽管中性粒细胞在肺部有变化，作者通过 single-cell RNA-seq 没有检测到 IL11 或 GIGF 受体的表达。然而，IL11RA 的细胞转录本在单独的细胞组中明显存在，这些细胞不能归为中性粒细胞或其他白细胞亚群。
这些 IL11RA 阳性细胞表达编码 GP130 和 SATA3 的 IL6ST 基因，GP130 是 IL11 信号通路中所必需的共同受体。STAT3 是 LI11 下游的作用因子。基于细胞群中基因表达情况，其中还包括细胞外基质和发育相关蛋白，作者将该群体标记为和 IL11 反应的间充质基质细胞 (MStrCs)。虽然这个群体没有表达典型的间充质干细胞 (MSC) 标记物，但其表现了普遍存在于干细胞相关基因的显著特征，这表明它可能是一种未特征化的间充质干细胞前体。之前的研究已经描述过间充质干细胞与白细胞之间的相互作用由多种细胞因子和趋化因子调节的。
在本文的研究中，作者着重于研究两个分泌因子，选择的基础是基于作者之前的数据，它是由较小的亚克隆表达的且协同作用促进转移。IL11 属于 IL6 家族的细胞因子，并在多种癌症的耐药性进展中起着重要的作用，包括前列腺癌和结肠癌。在乳腺癌中，IL11 被认为和治疗的耐药性和骨转移相关，以及作为不良预后的标志物。FIGF 是 VEGFR2 和 VEGFR3 的配体，可以刺激血管生成和淋巴管生成。
本文发现白细胞可能不是 IL11 直接作用的细胞靶点，但可通过间充质基质细胞分泌因子（MStrCs）间接影响 IL11。有趣的是，这些基质细胞也表达 PLXDC2 和 ANTXR1，这在肿瘤相关的内皮细胞中是高表达的。因此，这些 IL11RA 阳性的间充质基质细胞可能是产生多种细胞类型的祖细胞。对中性粒细胞亚型的进一步认识和开发导致肿瘤转移的中性粒细胞靶向工具结合抗肿瘤细胞靶点的药物，有可能被用于预防乳腺癌转移研究。
PerkinElmer IVIS 小动物活体成像系统在该研究中提供了支持，如需了解详情欢迎与我们的工程师取得联系。
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关于珀金埃尔默：
珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有 12500 名专业技术人员，服务于 150 多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018 年，珀金埃尔默年营收达到约 28 亿美元，为标准普尔 500 指数中的一员，纽交所上市代号 1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问 www.perkinelmer.com.cn。